Por: Editores de DSM Pharma Solutions
La presencia de impurezas de nitrosamina en los productos farmacéuticos se ha convertido en un gran foco de atención para la industria farmacéutica tras su identificación en productos farmacéuticos comunes prescritos para la diabetes tipo 2, la presión arterial alta y la acidez. En la actualidad, la mitigación de la contaminación por nitrosaminas es una de las principales prioridades normativas de la industria farmacéutica, ya que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han convertido en una obligación legal que los fabricantes de medicamentos presenten sus planes de reformulación y mitigación de riesgos.
A continuación, el profesor Gerhard Eisenbrand, catedrático jubilado de Investigación en Química y Toxicología Alimentaria con amplios conocimientos en el campo de las nitrosaminas, nos habla de las implicaciones de la contaminación por nitrosaminas para la industria farmacéutica y de cómo los desarrolladores pueden abordarla de forma rápida y segura.
¿Qué sabemos sobre los compuestos N-nitrosos?
Los compuestos N-nitrosos (NOC) son contaminantes químicos que se conocieron por primera vez hace casi 40 años, cuando se descubrió que estaban presentes en los alimentos tratados con nitrito de sodio, como el bacon (panceta ahumada), el queso, los embutidos y el pescado. Los NOC más comunes son las nitrosaminas N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA).
Las pruebas de los estudios de laboratorio, incluidos los estudios con animales, demuestran que los NOC tienen el potencial de causar cáncer en múltiples tejidos del cuerpo. De hecho, más del 90% de los más de 300 NOCs son cancerígenos[1] Algunos NOCs, como las nitrosaminas, requieren una activación metabólica por parte de las enzimas CYP450 para ser cancerígenos, mientras que otros, como las N-nitroureas, son activos sin necesidad de ser metabolizados. Por eso, los NOC son una de las pocas sustancias químicas clasificadas por la ICH M7 como Cohorte de Preocupación (CoC - Cohort of Concern), lo que significa que se consideran carcinógenos mutagénicos muy potentes y requieren un control estricto para minimizar la exposición humana. La Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC) también clasifica las nitrosaminas como "probablemente cancerígenas para los seres humanos".
¿Cómo afecta la crisis de las nitrosaminas a la industria farmacéutica y qué se puede hacer a corto plazo para mitigarla?
Aunque el riesgo de que las impurezas de las nitrosaminas puedan causar cáncer en los niveles encontrados en los productos farmacéuticos es muy bajo, las personas pueden correr un mayor riesgo si se exponen a las impurezas de las nitrosaminas en niveles superiores a los aceptables o durante largos periodos de tiempo. Por lo tanto, la identificación de impurezas de nitrosamina en varios productos farmacéuticos comúnmente recetados, como el valsartán, los antibióticos, los antiácidos y los antidiabéticos, condujo rápidamente a la retirada de estos productos farmacológicos y a la suspensión temporal del tratamiento para muchos pacientes en todo el mundo.
Desde entonces, múltiples autoridades farmacéuticas de todo el mundo -incluidas la FDA y la EMA- han tomado medidas para armonizar las estrategias para abordar la contaminación por nitrosaminas en las formulaciones existentes y minimizar el riesgo de impurezas en el desarrollo de nuevos medicamentos. Estas estrategias incluyen pasos como la evaluación del riesgo de nitrosaminas, la notificación de los cambios y la presentación de planes de mitigación, todo esto debe completarse antes de septiembre de 2022 en Europa para los medicamentos químicos, julio de 2023 para los medicamentos biológicos en Europa y octubre de 2023 en los Estados Unidos. Teniendo esto en cuenta, los desarrolladores están bajo presión para formular y compartir sus planes con las autoridades para reducir el riesgo de contaminación por nitrosaminas en su formulación.
¿Puede explicar cómo se forman las nitrosaminas en los productos farmacéuticos? ¿Hay algún paso de la producción (o de la formulación) en particular que crea que pueda causar problemas críticos relacionados con la formación de NOC?
Las nitrosaminas, como la NDMA, se forman cuando reaccionan una amina secundaria y un nitrito, u otro agente nitrosante. Por consiguiente, la formación de nitrosaminas puede producirse en toda la cadena de suministro. Hay una serie de factores de riesgo identificados que hay que tener en cuenta, entre ellos:
En lo que respecta a las materias primas en concreto, cualquier API cuya estructura incluya aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio terciario, corre el riesgo de formación de nitrosaminas, al igual que los medicamentos en los que el activo se estabiliza mediante tampones que contienen aminas terciarias o cuaternarias y los productos farmacéuticos en los que cualquier excipiente contiene aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio cuaternario.
¿Qué pueden hacer los titulares de la autorización de comercialización para superar la contaminación por nitrosaminas y evitar la retirada de sus medicamentos?
La ingesta máxima aceptable de NDMA no debe superar los 96 ng/día cuando se toma a lo largo de la vida, es decir, aproximadamente 70 años. Teniendo esto en cuenta, los fabricantes de medicamentos deben evaluar de forma inminente sus productos farmacéuticos para detectar el riesgo de contaminación por nitrosaminas. Si se identifica un riesgo, deben realizarse pruebas de confirmación y, si se detectan nitrosaminas en esta fase, debe proponerse y aplicarse una estrategia de control adecuada.
Esto podría comenzar con la optimización del procesamiento de los productos farmacéuticos, pero incluso esto podría no evitar la contaminación por nitrosaminas. En tales circunstancias, los desarrolladores de medicamentos pueden verse obligados a reformular los productos farmacéuticos existentes para bloquear la formación de nitrosaminas. La FDA recomienda añadir antioxidantes específicos -como el ácido ascórbico o el alfa-tocoferol- a las formulaciones como inhibidores de la formación de nitrosaminas como posible estrategia de mitigación. Al bloquear la formación de impurezas tóxicas de nitrosamina, ambos excipientes podrían contribuir a mantener los niveles de nitrosamina por debajo de los límites de ingesta aceptables, haciendo que los medicamentos sean seguros para el uso humano. Por lo tanto, el ácido ascórbico y el alfa-tocoferol ofrecen a los desarrolladores oportunidades confiables y seguras para redefinir sus productos farmacéuticos, o innovar nuevos medicamentos, sin el riesgo de contaminación por nitrosaminas.
Ante este escenario, ¿cómo ve el futuro de la innovación en farmacia desde tres dimensiones: la ciencia del tratamiento, la ciencia de la tecnología y la ciencia del paciente expectante?
Las autoridades sanitarias mundiales, la industria y los propios pacientes ya están tomando medidas importantes para reducir el riesgo de exposición a las nitrosaminas de los productos farmacéuticos actuales, como se ha indicado anteriormente. En el futuro, veo que se establecerán e impondrán más límites de contaminación y, potencialmente, incluso la retirada del mercado de otros productos farmacéuticos. Sin embargo, esto será sólo para casos raros. También habrá más oportunidades para la innovación en este ámbito, a medida que los nuevos desarrollos de medicamentos salgan a la luz, incluyendo nuevos avances tecnológicos y estrategias de formulación que apoyen un futuro sin riesgos. Para que esto tenga éxito, es esencial la colaboración de toda la industria.
Cómo desarrollar fórmulas sin riesgo
En DSM, entendemos que el cumplimiento de los nuevos requisitos reglamentarios relativos a la formación de nitrosaminas en los productos farmacéuticos puede suponer desafíos únicos y complejos. Como aliado en la innovación de la industria farmacéutica, DSM tiene soluciones para abordar estos problemas urgentes. Esto incluye una cartera de excipientes de ácido ascórbico y alfa-tocoferol de alta calidad que cumplen con las GMP, así como el conocimiento que permite formular con ellos.
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16 mayo 2022
6 min read
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