Opinião do especialista: 5 coisas que você precisa saber sobre nitrosaminas na formulação de medicamentos

Por: Equipe Editorial da DSM Pharma Solutions

  • A mitigação do risco de nitrosaminas é a preocupação principal de muitos formuladores de medicamentos após a descoberta da N-nitrosodimetilamina (NDMA) na valsartana – um medicamento comumente usado no tratamento de pressão alta e insuficiência cardíaca.
  • Para saber mais sobre a situação, a DSM entrevistou o Prof. Gerhard Eisenbrand – Professor Pesquisador Sênior (aposentado) de Química e Toxicologia de Alimentos e especialista líder na área – para discutir o que se sabe sobre nitrosaminas na indústria farmacêutica e os passos que os formuladores podem seguir para minimizar o risco de contaminação em seus medicamentos. 
  • Continue lendo para conhecer as descobertas mais recentes dos especialistas e saiba como a DSM – um parceiro orientado por propósitos específicos – pode apoiar os desenvolvedores de medicamentos com suas estratégias de mitigação de riscos.  

A presença de nitrosaminas em medicamentos tornou-se um grande foco na indústria farmacêutica após sua identificação em medicamentos comuns prescritos para diabetes tipo 2, pressão alta e azia. Agora, minimizar a contaminação por nitrosaminas está no topo das prioridades regulatórias globais para a indústria farmacêutica, com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) tornando uma obrigação legal para os fabricantes de medicamentos apresentarem seus planos de reformulação e mitigação de risco.

Abaixo, o Prof. Gerhard Eisenbrand – professor de pesquisa sênior aposentado de Química e Toxicologia de Alimentos com amplo conhecimento no campo de nitrosaminas – fala sobre as implicações da contaminação por nitrosaminas para a indústria farmacêutica e como os desenvolvedores podem abordá-la com rapidez e segurança.

O que sabemos sobre os compostos N-nitrosos?

Os compostos N-nitrosos (NOC) são contaminantes químicos que se tornaram conhecidos há quase 40 anos, quando foram encontrados em alimentos tratados com nitrito de sódio – como bacon, queijo, embutidos e peixes. Os NOCs mais comuns são as nitrosaminas N-nitrosodimetilamina (NDMA) e N-nitrosodietilamina (NDEA). 

Evidências de estudos de laboratório, incluindo estudos em animais, demonstram que os NOCs têm o potencial de causar câncer em vários tecidos do corpo. Na verdade, mais de 90% dos 300 NOCs são reconhecidos como cancerígenos.[1] Alguns NOCs, como as nitrosaminas, requerem ativação metabólica pelas enzimas CYP450 para se tornarem carcinogênicos, enquanto outros, como as N-Nitrosoureia, são ativos sem precisar ser metabolizados. Como tal, os NOCs são um dos poucos produtos químicos classificados pelo ICH M7 como Cohort of Concern (CoC), o que significa que são considerados cancerígenos mutagênicos altamente potentes e requerem controle rigoroso para minimizar a exposição humana. A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) também categoriza as nitrosaminas como “provavelmente cancerígenas para humanos”. 

Como a crise das nitrosaminas está afetando a indústria farmacêutica e o que pode ser feito no curto prazo para mitigá-la?

Embora haja um risco muito baixo de que as impurezas de nitrosaminas possam causar câncer nos níveis encontrados em medicamentos, os indivíduos podem estar em risco aumentado se expostos a impurezas de nitrosaminas em níveis acima do aceitável ou por longos períodos. A identificação de impurezas de nitrosaminas em vários medicamentos comumente prescritos, incluindo valsartana, antibióticos, antiácidos e antidiabéticos, levou rapidamente ao recall desses medicamentos e à suspensão temporária do tratamento para muitos pacientes em todo o mundo. 

Desde então, várias autoridades farmacêuticas em todo o mundo – incluindo a FDA e a EMA – tomaram medidas para harmonizar estratégias para abordar a contaminação por nitrosaminas em formulações existentes e minimizar o risco de impurezas no desenvolvimento de novos medicamentos. Essas estratégias incluem etapas como avaliar o risco de nitrosaminas, relatar as alterações e enviar planos de mitigação, tudo a ser concluído até setembro de 2022 na Europa para medicamentos químicos, julho de 2023 para medicamentos biológicos na Europa e outubro de 2023 nos EUA. Com isso em mente, os desenvolvedores estão sob pressão para formular e compartilhar seus planos com as autoridades para reduzir o risco de contaminação por nitrosaminas em sua formulação.

Você pode explicar como as nitrosaminas são formadas em medicamentos? Existem etapas de produção (ou formulação) em particular que você acha que podem causar problemas críticos relacionados à formação de NOC?

Nitrosaminas, como NDMA, são formadas quando uma amina secundária e nitrito, ou outro agente nitrosante, reagem. Consequentemente, a formação de nitrosaminas pode ocorrer em toda a cadeia de suprimentos. Há uma série de fatores de risco identificados a serem considerados, incluindo: 

  • O uso de nitrito de sódio (NaNO2), ou outros agentes nitrosantes durante a fabricação do medicamento.
  • A presença de elementos reativos no ingrediente farmacêutico ativo (API), intermediário ou material de partida.
  • Utilização da rota sintética ou condições específicas do processo de fabricação – especialmente aquelas que são ácidas.
  • A presença de precursores de nitrosaminas em matérias-primas e excipientes, ou mesmo em embalagens. 
  • Qualquer contato com óxidos de nitrogênio (NOX) durante as fases de produção e armazenamento – um risco amplamente subestimado para o desenvolvimento de nitrosaminas.

Em relação as matérias-primas especificamente, qualquer API cuja estrutura compreenda aminas secundárias ou terciárias, ou sais de amônio terciários, corre o risco de formação de nitrosaminas – assim como os medicamentos onde o ativo é estabilizado por soluções tampão contendo aminas terciárias ou quaternárias e produtos farmacêuticos onde qualquer excipiente contém aminas secundárias ou terciárias, ou sais de amônio quaternário. 

O que os titulares de autorização de introdução no mercado podem fazer para superar a contaminação por nitrosaminas e evitar que seus medicamentos sejam recolhidos?

A ingestão máxima aceitável de NDMA não deve exceder 96 ng/dia quando tomada ao longo da vida – ou seja, aproximadamente 70 anos. Com isso em mente, os desenvolvedores de medicamentos devem avaliar iminentemente seus produtos farmacêuticos quanto ao risco de contaminação por nitrosaminas. Se um risco for identificado, devem ser realizados testes de confirmação e, se forem detectadas nitrosaminas nesta fase, uma estratégia de controle apropriada deve ser proposta e implementada.  

Isso pode começar com a otimização do processamento de medicamentos, mesmo assim pode haver contaminação por nitrosaminas. Em tais circunstâncias, os desenvolvedores de medicamentos podem ser obrigados a reformular os produtos farmacêuticos existentes para bloquear a formação de nitrosaminas. A adição de antioxidantes específicos – como ácido ascórbico ou alfa-tocoferol – às formulações como inibidores da formação de nitrosaminas é recomendada pelo FDA como uma estratégia potencial de mitigação. Ao bloquear a formação de impurezas tóxicas de nitrosaminas, ambos os excipientes podem contribuir para manter os níveis de nitrosaminas abaixo dos limites aceitáveis de ingestão, tornando os medicamentos seguros para uso humano. O ácido ascórbico e o alfa-tocoferol, portanto, oferecem aos desenvolvedores oportunidades confiáveis e seguras para replanejar seus produtos farmacêuticos ou criar medicamentos, sem o risco de contaminação por nitrosaminas.   

Nessas circunstâncias, como você vê o futuro da inovação farmacêutica a partir de três dimensões: a ciência do tratamento, a ciência da tecnologia e a ciência do paciente terminal?

As autoridades mundiais de saúde, a indústria e os próprios pacientes já estão tomando medidas importantes para reduzir o risco de exposição à nitrosamina dos produtos farmacêuticos atuais – conforme listado acima. No futuro, vejo mais limites de contaminação sendo estabelecidos e impostos, e potencialmente até a retirada de medicamentos do mercado. No entanto, isso será apenas para casos raros. Haverá também mais oportunidades de inovação à medida que novos medicamentos serão desenvolvidos – incluindo novos avanços tecnológicos e estratégias de formulação para um futuro livre de riscos. Para que esse planejamento seja bem-sucedido, a parceria de toda a indústria é essencial. 

Como desenvolver formulações sem risco 

Na DSM, nós entendemos que atender aos novos requisitos regulatórios relativos à formação de nitrosaminas em medicamentos pode representar desafios únicos e complexos. Como um parceiro de inovação com propósitos específicos na indústria farmacêutica, a DSM tem soluções para resolver esses problemas imediatos. Isso inclui um portfólio de excipientes de ácido ascórbico e alfa-tocoferol de alta qualidade e compatíveis com GMP – e o conhecimento para utilizá-los em formulações.

Entre em contato para que, juntos, possamos garantir que seus produtos farmacêuticos sejam seguros para uso humano. Saiba mais sobre nossos ingredientes de qualidade e serviços especializados aqui: 

Publicado

16 Maio 2022

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Referências

  1. FDA. Nitrosamines as impurities in drugs; health risk assessment and mitigation workshop day 1. [PDF], accessed 1 April 2022.

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