Por: Editores de DSM Pharma Solutions
Preocupación por la formación de nitrosaminas: hechos clave
Las nitrosaminas son potentes genotoxinas y probables carcinógenos humanos, que si se toman regularmente durante un largo periodo de tiempo, podrían aumentar el riesgo de cáncer. En junio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) llamó la atención sobre la presencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en el valsartán -un medicamento utilizado regularmente para tratar la hipertensión arterial-, lo que llevó a su retirada del mercado. Desde entonces, se ha detectado la formación de nitrosaminas en otros fármacos comunes prescritos para el tratamiento de la acidez estomacal y la diabetes de tipo 2.
El problema de las impurezas de las nitrosaminas está ahora en la cima de las prioridades regulatorias globales para la industria farmacéutica y ha llevado a una inminente obligación legal para que los fabricantes de medicamentos presenten sus planes de mitigación de riesgos para el tercer trimestre de 2022, dependiendo del país. En septiembre de 2020, la FDA publicó una guía para que la industria ayude a garantizar la seguridad de los suministros de medicamentos en los Estados Unidos. Recomendó una estrategia de mitigación de tres pasos que los fabricantes de API y productos farmacéuticos deben seguir para detectar y prevenir niveles objetables de impurezas de nitrosamina en los productos farmacéuticos. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) también ha iniciado actividades similares de evaluación de riesgos. Para cumplir la nueva normativa, los formuladores deben actuar ahora para desarrollar estrategias de mitigación que limiten la formación de nitrosaminas en sus productos farmacéuticos actuales y en los futuros desarrollos.
¿Cómo se produce la formación de nitrosaminas?
Las impurezas de las nitrosaminas en los productos farmacéuticos se producen cuando hay nitritos y aminas vulnerables. Los requisitos previos para la formación de nitrosaminas son la presencia de grupos funcionales susceptibles de formación de nitrosaminas, como las aminas secundarias, o la presencia o formación in situ de un agente nitrosante -como un ácido nitroso- a partir del nitrito.
En un primer paso de activación, los iones nitrito pueden transformarse fácilmente en agentes nitrosantes como N2O3 o NO+, especialmente en condiciones ácidas. En el segundo paso, estos agentes nitrosantes reaccionan con aminas vulnerables, como aminas secundarias o terciarias, y como resultado se forman nitrosaminas.
Los productos farmacéuticos con mayor riesgo de formación de nitrosaminas son los que contienen ingredientes farmacéuticos activos (API) cuya estructura comprende aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio terciario. También existe un riesgo en los medicamentos en los que el activo se estabiliza mediante tampones que contienen aminas terciarias o cuaternarias, así como en los productos farmacéuticos en los que cualquier excipiente contiene aminas secundarias o terciarias, o sales de amonio cuaternario.
Una estrategia de mitigación recomendada por la FDA: El ácido ascórbico y el alfa-tocoferol como bloqueadores de la formación de nitrosaminas
Para minimizar el riesgo de formación de nitrosaminas en los productos farmacéuticos, la FDA ha destacado recientemente una estrategia de mitigación que detalla la adición de antioxidantes de uso común, ácido ascórbico o alfa-tocoferol, a las formulaciones de los medicamentos como excipientes.1 Entre los muchos inhibidores de nitrosaminas, la mayor atención se ha centrado en el ácido ascórbico, que reacciona con una serie de agentes nitrosantes. Por otra parte, además de bloquear la formación de nitrosaminas, tanto el ácido ascórbico como el alfa-tocoferol aportan la ventaja añadida de actuar como estabilizadores en la formulación del producto farmacéutico acabado sin problemas de seguridad.
Por lo tanto, los dos excipientes ofrecen a los formuladores oportunidades confiables y seguras para rediseñar sus productos farmacéuticos -o desarrollar nuevos medicamentos- que minimicen el riesgo de formación de nitrosaminas.
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10 mayo 2022
5 min read
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