O seu produto farmacêutico corre o risco de formação de nitrosaminas? Descubra uma das estratégias de mitigação de riscos recomendadas pela FDA 1

Por: Equipe Editorial da DSM Pharma Solutions

  • A presença de nitrosaminas em medicamentos tornou-se um grande foco da indústria farmacêutica após sua identificação em medicamentos comuns prescritos para diabetes tipo 2, pressão alta e azia. Para limitar o risco de impurezas de nitrosaminas em medicamentos, existe agora uma obrigação legal iminente em vários mercados para que os fabricantes apresentem estratégias de reformulação e planos de mitigação de riscos até o terceiro trimestre de 2022.
  • Uma estratégia de mitigação potencial – e abordagem recomendada pela FDA (Agência Federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos) – para diminuir o risco de formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos existentes e futuros é incluir antioxidantes em formulações como bloqueadores de nitrosaminas.
  • Continue lendo e saiba mais sobre os benefícios dos antioxidantes, além de descobrir como a DSM está ajudando os fabricantes a atender aos novos critérios regulatórios para nitrosaminas com seu portfólio de excipientes de alta qualidade e serviços especializados.

Preocupações com a formação de nitrosaminas: fatos principais

As nitrosaminas são genotoxinas potentes e prováveis carcinógenos em humanos, que se tomadas regularmente por um longo período, podem aumentar o risco de câncer. Em junho de 2018, a FDA chamou a atenção para a presença de N-nitrosodimetilamina (NDMA) na valsartana – um medicamento usado regularmente para tratar a pressão alta – resultando em um recall do produto no mercado. Desde então, descobriu-se que a formação de nitrosaminas ocorre em outros medicamentos comuns prescritos para o tratamento de azia e diabetes tipo 2.

A questão da impureza da nitrosamina está agora no topo das prioridades regulatórias globais da indústria farmacêutica e resultou em uma obrigação legal iminente para os fabricantes de medicamentos apresentarem seus planos de mitigação de risco até o terceiro trimestre de 2022, dependendo do país. Em setembro de 2020, a FDA emitiu orientações para a indústria para ajudar a garantir a segurança dos suprimentos de medicamentos nos EUA. A agência americana recomendou uma estratégia de mitigação de riscos de três etapas que os fabricantes de APIs e medicamentos devem seguir para detectar e prevenir níveis censuráveis de impurezas de nitrosaminas em produtos farmacêuticos. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) também iniciou atividades semelhantes de avaliação de risco. Para atender aos novos regulamentos, os formuladores devem agir agora para desenvolver estratégias de mitigação para limitar a formação de nitrosaminas em seus produtos farmacêuticos existentes e nos desenvolvimentos futuros.

Como ocorre a formação de nitrosaminas?

Impurezas de nitrosamina em medicamentos ocorrem quando nitrito e aminas vulneráveis estão presentes. O pré-requisito para a formação de nitrosaminas é a presença de grupos funcionais suscetíveis à formação de nitrosaminas, como aminas secundárias, ou a presença ou formação in situ de um agente nitrosante – como um ácido nitroso – a partir do nitrito.

Em uma primeira etapa de ativação, os íons nitrito podem facilmente se transformar em agentes nitrosantes, como N2O3 ou NO+, especialmente em condições ácidas. Na segunda etapa, esses agentes nitrosantes reagem com aminas vulneráveis, como aminas secundárias ou terciárias, e como resultado formam-se nitrosaminas.

Os medicamentos com maior risco de formação de nitrosaminas são aqueles que contêm ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) cuja estrutura é composta por aminas secundárias ou terciárias, ou sais de amônio terciários. Existe também um risco em medicamentos onde o ativo é estabilizado por soluções tampão contendo aminas terciárias ou quaternárias, bem como em medicamentos onde qualquer excipiente contém aminas secundárias ou terciárias, ou sais de amônio quaternário.

Uma estratégia de mitigação de riscos recomendada pela FDA: Ácido ascórbico e alfa-tocoferol como bloqueadores da formação de nitrosaminas

A fim de minimizar o risco de formação de nitrosaminas em produtos farmacêuticos, a FDA recentemente destacou uma estratégia de mitigação que detalha a adição de antioxidantes comumente usados, ácido ascórbico ou alfa-tocoferol, às formulações de medicamentos como excipientes.1 Entre muitos inibidores de nitrosaminas, a maior atenção concentrou-se no ácido ascórbico, que reage com vários agentes nitrosantes. Além disso, além de bloquear a formação de nitrosaminas, tanto o ácido ascórbico quanto o alfa-tocoferol trazem o benefício adicional de atuar como estabilizadores na formulação final do medicamento sem preocupações de segurança. Portanto, os dois excipientes oferecem aos formuladores oportunidades confiáveis e seguras para redesenhar seus produtos farmacêuticos – ou desenvolver novos medicamentos – que minimizem o risco de formação de nitrosaminas.

Desenvolva formulações sem riscos com um parceiro confiável

Entendemos que atender aos novos requisitos regulatórios relativos à formação de nitrosaminas em medicamentos pode trazer desafios únicos e complexos. Isso requer mais do que ingredientes. Requer uma parceria. Como um parceiro de inovação com propósitos específicos na indústria farmacêutica, a DSM tem soluções para resolver esses problemas imediatos. Podemos ajudá-lo a elaborar um planejamento incorporando nossa qualidade e o nosso fornecimento sustentável de excipientes de ácido ascórbico e alfa-tocoferol compatíveis com GMP.

Além de nossos excipientes de alta qualidade – e o conhecimento para usá-los em fórmulas – oferecemos uma grande expertise em química e toxicologia. Ao longo de 70 anos, nossos serviços especializados ajudaram formuladores de medicamentos em todo o mundo a superar questões regulatórias no mercado farmacêutico, posicionando-nos como o parceiro de escolha para enfrentar desafios urgentes que possam surgir. Isso nos deixa preparados para apoiá-lo na adesão aos novos critérios regulatórios para evitar a formação de nitrosaminas.

Juntos, podemos garantir que seus produtos farmacêuticos sejam seguros para uso humano. Saiba mais sobre nossos ingredientes de qualidade e serviços especializados aqui.

Publicado

10 Maio 2022

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Referências

  1. U.S. Food and Drug Administration, Updates on possible mitigation strategies to reduce the risk of nitrosamine drug substance-related impurities in drug products, accessed 25 April 2022 https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/updates-possible-mitigation-strategies-reduce-risk-nitrosamine-drug-substance-related-impurities

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